Integrantes

Breve descripción del grupo

El grupo tiene una larga actividad investigadora en el campo de la fisiología y la biología molecular de los canales iónicos. Los proyectos actuales del grupo representan una propuesta centrada en definir las funciones fisiológicas y patológicas de los canales iónicos en las células musculares lisas vasculares, utilizando dos modelos diferentes de enfermedad vascular, la hipertensión esencial y la hiperplasia intimal. En particular, estamos interesados en:  

1. La remodelación eléctrica de las células musculares lisas vasculares en la hipertensión esencial: la búsqueda de nuevas terapias para el tratamiento de la hipertensión requiere la identificación previa del perfil de expresión específico de la enfermedad, caracterizando las alteraciones de la expresión génica y su significado funcional. Estamos empleando aproximaciones genómicas y proteómicas para determinar el patrón de expresión de un gran número de canales iónicos, identificar su visualización diferencial en situaciones patológicas y estudiar su contribución funcional tanto en células aisladas como en vasos enteros con el fin de establecer correlaciones entre los cambios de expresión y las alteraciones funcionales. Una vez identificados los genes candidatos, estudiaremos el efecto de la sobreexpresión, el silenciamiento génico o el bloqueo inmunofarmacológico sobre el fenotipo hipertensivo. Este estudio ayudará a definir conceptos emergentes y oportunidades para el desarrollo de nuevos fármacos vasoactivos, que pueden basarse en dirigir los cambios específicos de la enfermedad en la expresión de los canales iónicos como mecanismo para disminuir el tono vascular durante las enfermedades hipertensivas.

2. Los canales iónicos como dianas terapéuticas de la hiperplasia intimal: las respuestas celulares a la lesión vascular dan lugar a un gran número de enfermedades que tienen en común un estrechamiento progresivo de la luz del vaso. Una característica fisiopatológica común de estas lesiones es la proliferación de las células musculares lisas vasculares (CMLV), a través de un proceso conocido como cambio fenotípico o modulación fenotípica. Esta modulación fenotípica es fundamental en el proceso de hiperplasia intimal, que constituye una lesión patológica común en las enfermedades vasculares que cursan con remodelación no deseada.Hemos descubierto que la modulación fenotípica se asocia con un aumento de la expresión funcional de un canal de potasio (Kv) dependiente de voltaje, el canal Kv1.3. El bloqueo de este canal disminuye el estrechamiento progresivo de la luz vascular. El bloqueo de este canal disminuye la proliferación de VSMC humanas in vitro y la formación de neoíntima in vivo. Los mecanismos subyacentes distan mucho de estar claros, pero dado que existen muchos bloqueantes selectivos de Kv1.3, algunos de ellos actualmente en fase de ensayo clínico para otras aplicaciones, nuestros descubrimientos podrían facilitar el desarrollo de terapias alternativas más eficaces para prevenir la reestenosis. n expresión de canales iónicos como mecanismo para disminuir el tono vascular durante las enfermedades hipertensivas.

Hitos más relevantes

1. Serna J., Peraza, D.A., Moreno-Estar, S.,Saez, J.J., Gobelli, D., Simarro M, Hivroz, C., López-López JR, Cidad, P., de la Fuente MA, Pérez-García MT*. (2023). Characterization of endogenous Kv1.3 channel isoforms in T cells. J Cell Physiol Online ahead of print.

2. Arévalo-Martínez M., Cidad, P., Moreno-Estar, S., Fernández, M., Albinsson, S., Cózar-Castellano, I., López-López, J.R., & Pérez-Garcia, M.T*. (2021). miR-126 contributes to epigenetic signature of diabetic vascular smooth muscle and enhances anti-restenosis effects of Kv1.3 blockers. Mol Metab 53:101306.

3. Cidad P, Alonso E, Arévalo-Martínez M, Calvo E, de la Fuente MA, Pérez-García MT*, López-López JR (2021). Voltage-dependent conformational changes of Kv1.3 channels activate cell proliferation. J Cell Physiol 236(6):4330-4347.

4. Moreno-Estar S, Serrano S, Arévalo-Martínez M, Cidad P, López-López JR, Santos M, Pérez-García MT*, Arias FJ. (2020). Elastin-like recombinamer-based devices releasing Kv1.3 blockers for the prevention of intimal hyperplasia: An in vitro and in vivo study. Acta Biomaterialia; 115:264-274.

5. Arévalo-Martínez M, Cidad P, García-Mateo N, Moreno-Estar S, Serna J, Fernández M, Swärd K, Simarro M, de la Fuente MA, López-López JR, Pérez-García MT*. (2019) Myocardin-Dependent Kv1.5 Channel Expression Prevents Phenotypic Modulation of Human Vessels in Organ Culture. Arterioscler, Thromb Vasc Biol  39(12):e273-e286. Editorial comment DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.313531.

6. Alonso-Carbajo, L., Alpizar, Y.A., Startek, J.B., López-López JR, Pérez-García MT., Talavera, K. (2019).  Activation of the cation channel TRPM3 in perivascular nerves induces vasodilation of resistance arteries. J Mol Cell Cardiol 129: 219-230. 

7. Lordén, G., Sanjuán-García, I., de Pablo, N., Meana, C., Alvarez-Miguel, I., Pérez-García, M.T., Pelegrín, P., Balsinde, J., Balboa, M.A. (2017). Lipin-2 regulates NLRP3 inflammasome by affecting P2X7 receptor activation. J Exp Med, 214 (2): 511-528. 

8. Jiménez-Pérez, L., Cidad, P., Álvarez-Miguel, I., Santos, A., Torres-Merino, R., Alonso, E., De La Fuente, M.A., López-López, J.R., Pérez-García MT* (2016). Molecular determinants of Kv1.3 potassium channels-induced proliferation. J Biol Chem, 291 (7), 3569-3580. 

9. Meseguer, V., Alpizar, Y.A., Luis, E., Tajada, S., Denlinger, B., Fajardo, O., Manenschijn, J.-A., Fernández-Peña, C., Talavera, A., Kichko, T., Navia, B., Sánchez, A., Señarís, R., Reeh, P., Pérez-García, M.T., López-López, J.R., Voets, T., Belmonte, C., Talavera, K., Viana, F. (2014). TRPA1 channels mediate acute neurogenic inflammation and pain produced by bacterial endotoxins. Nat Commun, 5, 3125.

10. Cidad P., Jiménez-Pérez, L., García-Arribas, D., Miguel-Velado, E., Tajada, S., Ruiz-Mcdavitt, C., López-López, J.R., Pérez-García, M.T*. (2012). Kv1.3 channels can modulate cell proliferation during phenotypic switch by an ion-flux independent mechanism.  Arterioscler, Thromb Vasc Biol, 32(5), 299-1307. 

Proyectos destacados

Proyecto PID2020-118517RB-I00 y PID2023-146750OB-I00 financiados, respectivamente, por:

Proyecto VA186P24 financiado por:

1. 09/2024-03/2028. Junta de Castilla y León (VA186P24) Medicina personalizada en hipertensión: Nuevas variantes genéticas y microRNAs asociados al riesgo en mujeres PI. MT Pérez García y P. Cidad Velasco. 180.000 €

2. 11/2024-10/2027. MINECO (PID2023-146750OB-I00) Ion channels and vascular diseases: Unraveling novel mechanisms to develop targeted therapies. PI. MT Pérez García y JR López-López 162.500,00 €

3. 10/2021-09/2024. MINECO (PID2020-118517RB-I00) Ion channels in vascular physiology: A history of two channels PI.JR López-López/ MT Pérez García. 181.500 €

4. 11/2020-10/2023. Junta de Castilla y León (VA172P20) Los canales Kv1.3 como nuevas dianas para la prevención de complicaciones macrovasculares en diabetes: Un abordaje multidisciplinar. PI. MT Pérez García. 172.000 €

5. 07/2017-12/2019. Junta de Castilla y León (VA114P17) Nuevas terapias farmacológicas y génicas para la prevención y el tratamiento de las enfermedades vasculares oclusivas. PI. MT Pérez García. 120.000 €

6. 12/2016-12/2020. MINECO (BFU2016-75360-R) Smooth muscle ion channels as markers, targetts and effectors for remodeling. PI. MT Pérez García/JR López-López. 278.300 €

7. 01/2015-12/2017. Research Fund – Flanders FWO- G0C6815N. TRP cation channels in the arterial function. PI Karel Talavera Pérez. 444.000 €.

8. 01/2014-12/2016. MINECO (BFU2013-45867-R) Smooth muslce ion channels as thera-peutical targets for vascular remodeling. PI. JR López-López-MT Pérez García. 246.000 €

9. 02/2013-02/2017. Project of ISCIII (RD12/0042/0006) Cardiovascular Research Network-RIC- Program 7. PI. Magda Hears Fortuny (IDIBAPS). 102.350 €/year